Em Julho de 1977 Marley descobriu uma ferida no dedo do seu pé direito, então ele pensou ter sofrido durante uma partida de futebol. Passado algum tempo a sua ferida não cicatrizava e algum tempo depois a sua unha caiu foi então que fez um diagnóstico e descobriram que tinha uma espécie de cancro na pele, chamado melanoma maligno que desenvolveu-se sobre a sua unha. Os médicos aconselharam-no a cortar o dedo mas Bob recusou-se pois na sua religião os médicos são pessoas que fingem ter o poder de curar enganando as pessoas ingénuas e ele também estava preocupado pois com dedo cortado ele não conseguiria dançar a amputação afetaria profundamente sua carreira no momento em que se encontrava no auge mas na verdade a principal preocupação de Bob era que na sua religião não se deve cortar, aparar ou amputar qualquer parte do corpo seja o dedo do pé ou as rastas (a doença foi mantida em segredo).
Segundo Ziggy Marley (filho de Bob Marley) o seu teria convertido-se ao cristianismo antes de morrer porque segundo o rastafarianismo o corpo é um templo sagrado por isso Bob não poderia tirar o cancro. Bob achou que o seu corpo deveria ser cuidado e com descobriu coisas semelhantes entre o rastafarianismo e o cristianismo mudou de religião.
O cancro espalhou-se pelo o cérebro, pelos os pulmões e pelo estômago. Durante uma turnê no Verão de 1980, numa tentativa de fortificar-se no mercado norte-americano, depois de uma série de espectáculos em Inglaterra no Madison Square Garden Bob desmaiou quando corria no Central Park em Nova Iorque. Bob não continuou a turnê devido à doença e Bob foi procurar ajuda a Munique tratando-se com Josef Issels mas sem sucesso.Bob Marley foi premiado com a Ordem ao Mérito Jamaicana um mês antes da sua morte. Ele quis passar os seus últimos dias de vida na sua terra natal mas a doença agravou-se durante o vinda da Alemanha e Bob teve de ser internado em Miami.
Ele faleceu no dia 11 de Maio de 1981 no hospital Cedars of Lebanon em Miami, Florida. Foi enterrado numa capela em Nine Mile com a sua guitarra favorita uma Fender Stratocaster vermelha.
